Pencarian multi-cabang untuk perawatan Covid-19 | Bisnis

Pencarian multi-cabang untuk perawatan Covid-19 |  Bisnis post thumbnail image

Undian gede Paito Warna SGP 2020 – 2021.

Situasi putus asa banyak pasien dengan Covid-19, dan skala pandemi yang sedang berlangsung, telah memicu minat pada terapi eksperimental baru, yang bertujuan untuk menyelamatkan nyawa dan mengurangi penderitaan. Sementara gagasan awal seputar penggunaan kembali obat-obatan yang ada terbukti sebagian besar tidak efektif (kecuali steroid deksametason), pendekatan yang lebih bertarget dapat menghasilkan obat baru yang kuat. Sejumlah perawatan ini sudah dalam uji klinis untuk indikasi lain.

Gambar yang menunjukkan virus mengikat reseptor

Ada dua strategi utama untuk merawat pasien Covid-19: menghentikan replikasi virus, idealnya segera setelah gejala muncul, atau meredam respons peradangan yang tidak terkendali di kemudian hari. ‘Pada saat orang-orang tiba di rumah sakit, bukan virus melainkan respons peradangan terhadap virus yang menyebabkan semua masalah,’ kata Penny Ward, apoteker medis di King’s College London, Inggris.

Aktivasi sistem kekebalan tubuh

Salah satu pendekatan yang menjanjikan, sedang dikembangkan oleh Pulmotect di Houston, AS, menggabungkan dua molekul sintetis: lipopeptida yang disebut Pam dan oligonukleotida yang disebut ODN. Ini merangsang reseptor seperti Toll yang berbeda di sel-sel kekebalan garis depan, yang mengaktifkan sel-sel di lapisan paru-paru ke keadaan siaga tinggi untuk serangan mikroba. Sel-sel tersebut merespon dengan memproduksi peptida antimikroba dan spesies oksigen reaktif.

‘Ketika Anda menghirup obat, sel-sel epitel bertindak segera untuk membunuh patogen yang menyerang,’ jelas kepala eksekutif Colin Broom. ‘Mereka juga memberi sinyal ke sistem kekebalan adaptif, menarik makrofag dan neutrofil ke paru-paru.’

Solusi yang dihirup adalah dalam dua uji klinis fase 2. Satu untuk pasien yang telah terpapar Sars-CoV-2 tetapi belum mengembangkan infeksi, dan satu lagi untuk pasien yang terinfeksi untuk melihat apakah gejalanya berkurang. Awal tahun ini perusahaan menerima dana untuk uji coba ini dari Departemen Pertahanan AS. Studi dimulai pada Juni tahun lalu dan diharapkan selesai Agustus ini.

‘Kita dapat melindungi hewan dari sejumlah infeksi seperti virus antraks, Sars-CoV-1, dan MERS, jika Anda melakukan perawatan terlebih dahulu sebelum memberikannya. [pathogen] ke paru-paru,’ kata Broom. ‘Kami percaya bahwa dengan menghirup [the drug] Anda dapat mencegah penyebaran virus ke dalam lapisan paru-paru.’ Ini bisa membuatnya cocok untuk diberikan selama timbulnya gejala pertama.

‘Perusahaan telah menunjukkan cukup banyak bukti konsep dalam berbagai model hewan, penyakit radang paru-paru dan infeksi,’ kata Ward, yang menambahkan bahwa itu dapat digunakan secara lebih luas untuk pneumonia yang disebabkan oleh virus, termasuk virus pernapasan syncytial ( RSV). Pulmotect memulai penelitiannya dengan pasien kanker yang rentan terhadap infeksi paru-paru karena pengobatan kanker mereka.

Menutup pintu pada infeksi

Apeiron Biologics di Austria sedang menyelidiki bentuk rekombinan dari enzim pengubah angiotensin 2 (ACE2). Ini meniru ACE2 manusia, yang digunakan oleh virus Sars-CoV-2 untuk masuk ke sel. Virus mengikat versi rekombinan terlarut, bukan ACE2 pada permukaan sel, yang berarti virus tidak dapat lagi menginfeksi sel. Perusahaan mengatakan itu juga mengurangi reaksi inflamasi di paru-paru dan melindungi terhadap cedera akut. Pada bulan Mei, itu dipilih untuk menjadi bagian dari uji coba yang didanai Institut Kesehatan Nasional AS terhadap sekitar 1600 pasien yang dirawat di rumah sakit. Ini juga merupakan bagian dari uji coba Recovery+ di Inggris.

Gambar yang menunjukkan infeksi virus dan netralisasi

Protein rekombinan (bernama APN01) sebelumnya terbukti aman dalam percobaan pada pasien dengan hipertensi arteri pulmonal dan cedera paru akut. Perusahaan menyelesaikan uji coba fase 2 dengan 178 pasien Covid-19 yang terinfeksi parah di Austria, Jerman, Rusia, dan Denmark pada Maret 2021. Penelitian ini tidak cukup besar untuk menunjukkan penurunan kematian yang signifikan, tetapi obat tersebut mengurangi viral load pada pasien dan jumlah hari tanpa ventilasi mekanis.

‘Ini idealnya digunakan cukup awal sebagai mekanisme penundaan virus,’ kata Ward, ‘tapi sayangnya itu diberikan secara intravena.’ Ini membuatnya menjadi tantangan praktis untuk diberikan kepada orang-orang di komunitas, terutama selama epidemi. ‘Orang-orang harus melakukan perjalanan ke pusat infus,’ tambahnya.

Namun, Apeiron sekarang bertujuan untuk menguji versi obat yang dapat dihirup pada orang dewasa yang sehat. Ini akan memungkinkannya untuk diberikan lebih mudah kepada pasien yang berisiko, serta orang tanpa gejala dan mereka yang memiliki infeksi ringan. Sidang diperkirakan akan dimulai pada September mendatang.

‘Logikanya adalah menggunakan ini sedini mungkin karena dua alasan. Satu, menghentikan penyebaran penyakit di dalam tubuh,’ kata kepala eksekutif Apeiron, Peter Llewellyn-Davis. ‘Nomor dua, menggunakan ini sebagai tindakan pencegahan membuka pasar yang jauh lebih besar.’ Dia juga mencatat bahwa pendekatan mekanistik berarti bahwa varian baru virus akan sama rentannya, karena Sars-CoV-2 dan virus corona terkait semuanya menempel pada ACE2.

Mengganti pertahanan yang habis

BioAegis Therapeutics di New Jersey, AS, juga menggunakan versi rekombinan dari protein manusia untuk memerangi virus. Gelsolin berlimpah dalam plasma darah orang sehat, tetapi menjadi habis ketika tubuh menderita trauma parah atau infeksi.

‘Semakin rendah kadar gelsolin, semakin besar kemungkinan pasien tidak sembuh dengan baik dan mengalami komplikasi di berbagai organ,’ kata dokter Mark DiNubile, kepala petugas medis di BioAegis. Dia mengatakan bahwa memberikan protein untuk hewan yang terinfeksi meningkatkan kelangsungan hidup mereka dan mengurangi cedera jaringan.

Gelsolin bekerja sebagai modulator imun, dengan banyak sekali efek pada sistem imun. Dalam sirkulasi umum, ia dapat mengikat protein pro-inflamasi dan mengurangi peradangan sistemik, yang merupakan masalah utama pada pasien yang sakit parah dengan Covid-19.

Gambar yang menunjukkan gelsolin

‘Munculnya gejala pertama dikaitkan dengan replikasi virus,’ kata Ward, tetapi jika kondisi pasien memburuk kemudian, itu adalah masalah peradangan multi-sistem. ‘Itu bermanifestasi biasanya dalam lima sampai tujuh hari setelah timbulnya gejala pertama dan orang sakit cukup cepat.’ Dia mencatat bahwa gelsolin adalah ‘protein yang cukup melimpah pada orang sehat dan umumnya Anda mencoba untuk menghasilkan lebih banyak jika Anda diserang.’ Ia berharap protein rekombinan dari BioAegis dapat diberikan dengan cepat kepada pasien rawat inap dan meningkatkan hasil mereka.

Perusahaan baru saja menyelesaikan uji coba fase 2 di Spanyol dan Rumania dari pasien rawat inap dengan pneumonia Covid-19 yang parah, dan analisis akan segera dimulai. Harapannya adalah uji coba AS yang lebih besar pada pasien Covid-19 yang sakit parah akan dimulai akhir tahun ini.

Menekan genom secara langsung

Memodulasi sistem kekebalan adalah strategi yang berguna pada pasien yang dirawat di rumah sakit, tetapi para peneliti di Australia sedang mengerjakan pendekatan yang akan menyabotase virus di dalam sel kita dan dengan demikian mencegah Covid-19 yang parah. Ini bergantung pada RNA pengganggu kecil (siRNA) yang dikirim ke sel menggunakan nanopartikel lipid.

Para peneliti mengembangkan siRNA untuk menargetkan wilayah RNA Sars-CoV-2 yang sangat terkonservasi, sehingga virus tidak mungkin lolos dengan bermutasi. ‘Ini adalah satu-satunya terapi yang saya tahu yang menargetkan genom sebenarnya dari virus dan sepenuhnya menghambatnya,’ kata Kevin Morris, ahli biologi molekuler di Griffith University di Queensland, Australia, yang memimpin penelitian ini.

SiRNA yang dikemas ke dalam nanopartikel lipid akan diberikan secara intravena, menuju paru-paru dan dikeluarkan dari tubuh dalam waktu sekitar 24 jam, menurut Morris. Dia menambahkan bahwa regulator obat dan penyandang dana selama satu dekade enggan menyetujui nanopartikel lipid sebagai sistem pengiriman, tetapi itu semua telah berubah sejak Moderna dan Pfizer–BioNTech menggunakan sistem ini dalam vaksin Covid-19 mereka.

Nanopartikel membungkus RNA untai ganda. Saat memasuki sel, enzim (Argonaut II) membuka ritsleting kedua untai dan mengambil salah satunya saat mencari dan menghancurkan urutan komplementer. Setelah menemukan kecocokan dengan string pendek 21 hingga 23 nukleotida RNA – dalam hal ini, genom virus – enzim memotongnya. Perawatan ini dirancang untuk bekerja pada semua beta coronavirus, yang mencakup virus Sars dan Mers asli.

‘RNA akan sangat spesifik untuk virus. Itu tidak menargetkan apa pun pada manusia,’ kata Morris. Dalam penelitian baru-baru ini, suntikan siRNA dalam nanopartikel lipid menunjukkan represi kuat terhadap virus di paru-paru tikus, yang ‘memberikan keuntungan bertahan hidup yang kuat.’ Morris berharap interferensi RNA yang menargetkan Sars-CoV-2 dapat masuk ke uji klinis fase 2/3 pada tahun 2023.

Terapi pertama berdasarkan interferensi RNA disetujui pada tahun 2018, ketika Onpattro dari Alnylam mendapatkan perawatan ringan untuk mengobati penyakit progresif langka yang melibatkan deposit protein abnormal. Sejak itu, perusahaan ini telah memiliki dua obat RNAi lagi yang disetujui. Namun, tidak ada obat RNAi di pasaran untuk penyakit menular. ‘Ini akan menjadi terapi yang cukup menarik,’ kata Ward. ‘Karena kami dapat membuat RNA dengan cukup mudah, dengan semua vaksin. Tapi kita kembali ke masalah yang sama. Dia [intravenously] dikelola.’

Idealnya obat yang menargetkan virus akan diberikan segera setelah seseorang dites positif atau menderita gejala, tetapi mereka yang ada di komunitas tidak mungkin menjadi kandidat untuk terapi yang membutuhkan infus intravena berulang. ‘Semua penelitian menunjukkan bahwa puncak replikasi virus terjadi dalam waktu tiga hari dari timbulnya gejala pertama, jadi kita perlu mengobati sejak dini di komunitas ketika memberikan obat antivirus,’ kata Ward. ‘Pada saat orang masuk ke rumah sakit, penyakit mereka didorong oleh respon inflamasi dan virus telah dikendalikan oleh sistem kekebalan tubuh sendiri.’

Antivirus yang ditargetkan

Pfizer telah memulai uji coba protease inhibitor yang menargetkan Sars-CoV-2 secara khusus. Ini mengikat enzim protease virus yang penting di dalam sel, dan mencegahnya memangkas rantai protein panjang menjadi konstituen yang perlu direplikasi virus. Inhibitor protease sebelumnya telah dikembangkan untuk HIV dan hepatitis C.

Gambar yang menunjukkan peneliti BioAegis

Antivirus baru lainnya, dalam uji klinis lanjutan, adalah molnupiravir dari Merck. Ini adalah analog ribonukleosida yang menghambat replikasi beberapa virus RNA, termasuk Sars-CoV-2. Sebuah studi besar fase 3 sedang berlangsung pada pasien rawat jalan dengan Covid-19. Pada bulan Juni, pemerintah AS berjanji untuk membeli obat senilai sekitar $1,2 miliar (cukup untuk mengobati 1,7 juta orang) jika mendapat persetujuan peraturan atau otorisasi penggunaan darurat.

Ward mengatakan dia sedang menunggu hasil tablet antivirus ini, karena ini adalah bentuk terapi yang dibutuhkan bagi mereka yang tidak berada di rumah sakit. Selain itu, meskipun vaksin masih bekerja melawan varian Delta, masih ada kerentanan yang hanya dapat diisi oleh terapi baru.

‘Beberapa varian virus dapat muncul yang tidak ditekan oleh vaksin, dalam hal ini Anda benar-benar membutuhkan pengobatan antivirus yang dapat segera Anda berikan untuk melindungi orang, saat Anda membuat vaksin baru,’ kata Ward. “Sebagian besar uji coba hingga saat ini berfokus pada penanganan Covid-19 yang parah dan pasien yang dirawat di rumah sakit,” jelasnya. ‘Tetapi kami sangat membutuhkan intervensi yang dapat kami gunakan di masyarakat untuk mengobati infeksi lebih awal, serta memiliki antivirus yang efektif, yang dapat digunakan untuk mencegah kontak orang yang terinfeksi agar tidak terinfeksi – sehingga mencegah penyebaran komunitas dan memungkinkan kami untuk memotong lebih baik. dari wabah komunitas.’

Related Post